Кроме общих путей обмена, характерных для большинства аминокислот, существую! и специфические пути превращения почти всех аминокислот, входящих в состав белков. Рассмотрим обмен некоторых аминокислот, пути превращения которых приводят к синтезу биологически активных продуктов и во многом определяют физиологические состояния в организме человека.
А. Обмен серина и глицина
Серин — заменимая аминокислота, синтезируется из промежуточного продукта гликолиза — 3-фосфоглицерата, а аминогруппу получает от глутаминовой кислоты.
Глицин — также заменимая аминокислота, основным источником которой служит серин. Реакцию синтеза глицина из серина катализирует фермент серин-оксиметилтрансфераза, коферментом которой является Н4-фолат (см. схему А).
Схема А
Реакция превращения серина в глицин легко обратима. Основной путь катаболизма глицина у человека и других позвоночных также связан с использованием Н4-фолата (см. схему Б).
Схема Б
Эта реакция обратима и катализируется глицинсинтазой — ферментным комплексом, похожим на пируватдегидрогеназный комплекс, и локализованным в митохондриях клеток печени. По последним данным глицинрасщепляю-щая ферментная система несколько отличается от глицинсинтазы и содержит 4 белка: Р-белок, включающий кофермент ПФ, Н-белок, содержащий липоевую кислоту, Т-белок с коферментом Н4-фолат, L-белок, являющийся дигидро-липоилдегидрогеназой с коферментом NAD+.
1. Пути метаболизма серина и глицина
Аминокислоты серин и глицин выполняют в организме человека разнообразные и очень важные функции. Роль серина и глицина в синтезе многих биологически важных соединений представлена на рис. 9-24.
Рис. 9-24. Биологическая роль серина и глицина
На рисунке видно, что обе аминокислоты необходимы не только для синтеза белков и глюкозы (при её недостатке в клетках), но и нуклеотидов, коферментов, гема, сложных липидов, креатина и других соединений. Многие из этих реакций представлены в соответствующих разделах учебника.
2. Роль фолиевой кислоты в обмене аминокислот
В превращениях серина и глицина главную роль играют ферменты, коферментами которых служат производные фолиевой кислоты. Этот витамин широко распространён в животных и растительных пищевых продуктах (см. раздел 3). Молекула фолиевой кислоты (фолата) состоит из 3 частей: птеринового производного, парааминобензойной и глутаминовой кислот (см. схему В).
Схема В
Фолиевую кислоту (фолат) называют также птероилглутаминовой кислотой. Птерины широко распространены в природе. Некоторые из них, например ксантоптерин, являются пигментами глаз и крыльев насекомых (бабочек).
Коферментную функцию выполняет восстановленная форма фолата — тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК или Н4-фолат) (см. схему Г).
Схема Г
Фолиевая кислота в печени превращается в Н4-фолат в несколько стадий с участием ферментов фолатредуктазы и дигидрофолатредуктазы, коферментом которых служит NADPH.
Н4-фолат — акцептор (3-углеродного атома серина. При этом образуется метиленовый мостик между атомами азота в молекуле Н4-фолата в положениях 5 и 10, образуя метилен-Н4-фолат (см. схему Д).
Схема Д
3. Образование и использование одноуглеродных фрагментов
Особое значение реакций катаболизма серина и глицина заключается в том, что они сопровождаются образованием одноуглеродного метиленового фрагмента (-СН2-). Метиленовая группа в молекуле метилен-Н4-фолата может превращаться в другие одноуглеродные группы (фрагменты): метенильную (-СН=), формильную (-НС=0), метильную (-СН3) и формими-ногруппу (-CH=NH) (рис. 9-25).
Рис. 9-25. Образование производных Н4-фолата
Ещё один источник формильного и форми-мино-фрагментов — гистидин.
Катаболизм гистидина происходит только в печени (очень небольшой процент в коже) в результате следующих реакций (см. схему Е).
Схема Е
Конечными продуктами катаболизма гистидина являются глутамат, NH3 и одноуглеродные фрагменты — формимино-Н4-фолат и формил-Н4-фолат.
Все образующиеся производные Н4-фолата играют роль промежуточных переносчиков и служат донорами одноуглеродных фрагментов при синтезе некоторых соединений: пуриновых оснований и тимидиловой кислоты (необходимых для синтеза ДНК и РНК), регенерации метионина, синтезе различных формиминопроизводных (формиминоглицина и т.д.) (рис. 9-26).
Рис. 9-26. Образование и использование производных Н4-фолата
Перенос одноуглеродных фрагментов к акцептору необходим не только для синтеза ряда соединений, но и для регенерации свободного Н4-фолата в печени.
4. Недостаточность фолиевой кислоты
Недостаточность фолиевой кислоты у человека возникает редко (см. раздел 3). Гиповитаминоз фолиевой кислоты приводит к нарушению обмена одноуглеродных фрагментов. Такое же нарушение наблюдается и при недостаточности витамина В12, использование которого связано с обменом фолиевой кислоты (см. подраздел IX).
Первое проявление дефицита фолиевой кислоты — мегалобластная (макроцитарная) анемия. Она характеризуется уменьшением количества эритроцитов, снижением содержания в них гемоглобина, что вызывает увеличение размера эритроцитов. Причина этих симптомов — нарушение синтеза ДНК и РНК из-за недостатка их предшественников — тимидиловой кислоты и пуриновых нуклеотидов вследствие дефицита производных Н4-фолата. Клетки кроветворной ткани быстро делятся, поэтому они в первую очередь реагируют на нарушение синтеза нуклеиновых кислот снижением скорости эритро-поэза.
Мегалобластная анемия возникает чаще всего в результате недостаточности фолиевой кислоты и/или витамина В12.
5. Механизм антибактериального действия сульфаниламидных препаратов
Фолиевая кислота является витамином для человека и животных. Однако многие патогенные бактерии способны синтезировать это соединение, используя парааминобензойную кислоту (ПАБК) — одну из составных частей фолата. ПАБК поступает в бактериальные клетки из внешней среды. Сульфаниламидные лекарственные препараты — производные сульфаниламида (белого стрептоцида), похожи по строению на парааминобензойную кислоту. Отличаются они только радикалами (см. схему Ж).
Схема Ж
Эти препараты подавляют синтез фолиевой кислоты у бактерий, потому что:
конкурентно ингибируют бактериальные ферменты синтеза фолата, так как являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты — одного из субстратов процесса;
могут использоваться как псевдосубстраты из-за относительной субстратной специфичности ферментов, в результате чего синтезируется соединение, похожее на фолиевую кислоту, но не выполняющее её функции.
В обоих случаях в клетках бактерий нарушается обмен одноуглеродных фрагментов и, следовательно, синтез нуклеиновых кислот, что вызывает прекращение размножения бактерий.
В клетках больного сульфаниламидные лекарственные вещества не вызывают подобных изменений, поскольку человек получает с пищей готовую фолиевую кислоту.
6. Наследственные нарушения обмена глицина
В настоящее время известно несколько заболеваний, связанных с нарушениями обмена глицина. В их основе лежит недостаточность какого-либо фермента или дефект системы транспорта этой аминокислоты. Некоторые из этих нарушений представлены ниже.
Гиперглицинемия характеризуется повышенной концентрацией глицина в крови вследствие дефекта глицинрасщепляющей ферментной системы. Наиболее тяжёлое проявление гиперглицинемии — резкое повреждение мозга, судороги, гипотония, нарушение дыхания.
Глицинурия характеризуется повышенным выделением глицина с мочой (до 1 г/сут) при нормальном содержании его в крови. Один из симптомов этого заболевания — образование оксалатных камней в почках, причём содержание оксалата в моче находится в пределах нормы. Избыток оксалата имеет эндогенное происхождение. Скорее всего, он получается из глицина, при дезаминировании которого образуется глиоксилат — предшественник оксалата. Метаболический дефект, очевидно, состоит в нарушении метаболизма глиоксилата — невозможности его превращения снова в глицин из-за дефекта глицинаминотрансферазы. Причиной глицинурии является, очевидно, нарушение реабсорбции глицина в почках. Наследуется как доминантный признак, сцепленный, вероятно, с Х-хромосомой.
Первичная гипероксалатурия характеризуется постоянно высоким выделением оксалата с мочой, независимо от поступления его с пищей. В дальнейшем прогрессирует двустороннее образование оксалатных камней в мочевыводящих путях, развиваются нефрокальциноз и инфекция мочевыводящих путей. Больные погибают в детском возрасте от почечной недостаточности или гипертонии.
