В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, — метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.
1. Особенности обмена метионина
Метионин — незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.
Метильная группа метионина — мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метальной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение.
Метальная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты.
Реакция активации метионина
Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) — сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина. Аденозин образуется при гидролизе АТФ (см. схему А).
Схема А
Эту реакцию катализирует фермент метионин аденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Структура (-S+-CH3) в SAM — нестабильная группировка, определяющая высокую активность метильной группы (отсюда термин «активный метионин»). Эта реакция уникальна для биологических систем, так как, по-видимому, является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три фосфатных остатка АТФ.
Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).
Примеры реакций трансметилирования
Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтиноламина
Фосфатидилхолины (лецитины) — наиболее распространённая группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов (см. раздел 8) (см. схему Б).
Схема Б
Синтез карнитина
Карнитин — переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий (см. раздел 8) (см. схему В).
Схема В
Синтез креатина
Креатин необходим для образования в мышцах высокоэнергетического соединения — кре-атинфосфата. Синтез креатина идёт в 2 стадии с участием 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина. В почках образуется гуанидин-ацетат при действии глицинамидинотрансфера-зы (см. схему Г).
Схема Г
Затем гуанидинацетат транспортируется в печень, где происходит реакция его метилирования (см. схему Д).
Схема Д
Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга, где из него образуется высоко-энергетическое соединение — креатинфосфат. (см. схему Е).
Схема Е
Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой. Фермент локализован в цитозоле и митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью. В норме активность его в крови очень мала. Обнаружено три изоферментные формы креатинкиназы (см. раздел 2).
Креатинфосфат играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы в начальный период. В результате неферментативного дефосфорилирования, главным образом в мышцах, креатинфосфат превращается в креатинин, выводимый с мочой. Суточное выделение креатинина у каждого индивидуума постоянно и пропорционально общей мышечной массе (см. схему Ж).
Схема Ж
Определение содержания креатина и креати-нина в крови и моче используется для характеристики интенсивности работы мышц в спортивной медицине и при некоторых патологических состояниях. Определение активности фермента креатинкиназы и его изоферментных форм в крови используется в медицине для диагностики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, миопатии, мышечные дистрофии и др.
Реакции трансметилирования используются также для:
синтеза адреналина из норадреналина;
синтеза анзерина из карнозина;
метилирования азотистых оснований в нуклеотидах и др. (см. раздел 10);
инактивации метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и обезвреживания чужеродных соединений, включая и лекарственные препараты (см. подразд. IX, раздел 12).
Регенерация метионина
Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых аминокислот (Сер, Гли). В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT), который при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин.
Гомоцистеин может снова превращаться в метионин под действием гомоцистеинметилтранс-феразы. Донором метильной группы в этом случае служит N5-метил-Н4-фолат:
Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В12 - метилкобаламин, выполняющий роль кофермента.
Метионин — незаменимая аминокислота, однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме служит метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются только метионином пищи. Общая схема метаболизма метионина, связанная с обменом одноуглеродных фрагментов, представлена на рис. 9-27.
Первичным донором одноуглеродных фрагментов является серин. Образовавшийся N5, N10-метилен-Н4-фолат восстанавливается до N5-Meтил-Н4-фолата, передающего метальную группу на кобаламин (витамин В12). Метилкобаламин непосредственно участвует в регенерации метионина. Гомоцистеин может использоваться также для синтеза цистеина.
2. Обмен цистеина
Вторая серосодержащая аминокислота — цистеин. Она условно заменима, так как для её синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метионин.
Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты:
Серин — источник углеродного скелета;
Метионин — первичный источник атома S (см. схему З).
Схема З
Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзави-симых ферментов цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы (см. схему И).
Схема И
При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:
Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях, выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию. Возможной причиной является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также витаминов В12 и В6. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостаточности витаминов группы В.
Биологические функции цистеина разнообразны и очень важны для организма. Так, цистеин, входящий в состав белков, играет необычайно важную роль в их фолдинге, поскольку тиогруппы цис способны образовывать прочную дисульфидную связь. При этом 2 остатка цистеина формируют молекулу цистина (см. схему К).
Схема К
Окислительная реакция протекает либо с участием кофермента NAD+ под действием фермента цистеинредуктазы, либо неферментативно. Дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру полипептидной цепи или связывают между собой 2 цепи (например, А- и В-цепи гормона инсулина). Очень многие белки и ферменты в активном центре содержат SH-группы, участвующие в катализе. При их окислении ферментативная активность падает (см. разделы 1, 2). Восстановление SH-групп часто происходит с использованием глутатиона — атипичного трипептида, содержащего γ -глутаминовую кислоту, цистеин и глицин (см. схему Л).
Схема Л
Глутатион способен существовать в 2 формах — восстановленной (Г-SH) и окисленной (r-S-S-Г) и служит активным антиоксидантом в организме человека.
Ещё одним важным путём использования цистеина можно считать синтез таурина в животных тканях, который происходит путём декарбоксилирования производных цистеина — цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот:
Таурин необходим для синтеза парных жёлчных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлорит-аниона (в форме хлораминового комплекса).
Цистеин также служит предшественником ти-оэтаноламинового фрагмента HS-KoA (кофермента А).
Катаболизм цистеина происходит окислительным путём (см. схему М).
Схема М
Сульфит, который получается в реакции, превращается в сульфат и выводится с мочой, либо превращается в эфиро-серные кислоты, которые также экскретируются почками. Цистеин — практически единственный источник сульфатов мочи.
Пути использования цистеина представлены на схеме (см. схему Н).
