Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

Б. Обмен серосодержащих аминокислот

В состав белков человека входят 2 аминокислоты, содержащие серу, — метионин и цистеин. Эти аминокислоты метаболически тесно связаны между собой.

1. Особенности обмена метионина

Метионин — незаменимая аминокислота. Она необходима для синтеза белков организма, участвует в реакциях дезаминирования, является источником атома серы для синтеза цистеина. Метионил-тРНК участвует в инициации процесса трансляции.

Метильная группа метионина — мобильный одноуглеродный фрагмент, используемый для синтеза ряда соединений. Перенос метальной группы метионина на соответствующий акцептор называют реакцией трансметилирования, имеющей важное метаболическое значение.

Метальная группа в молекуле метионина прочно связана с атомом серы, поэтому непосредственным донором этого одноуглеродного фрагмента служит активная форма аминокислоты.

Реакция активации метионина

Активной формой метионина является S-аденозилметионин (SAM) — сульфониевая форма аминокислоты, образующаяся в результате присоединения метионина к молекуле аденозина. Аденозин образуется при гидролизе АТФ (см. схему А).

Схема А

Эту реакцию катализирует фермент метионин аденозилтрансфераза, присутствующий во всех типах клеток. Структура (-S⁺-CH₃) в SAM — нестабильная группировка, определяющая высокую активность метильной группы (отсюда термин «активный метионин»). Эта реакция уникальна для биологических систем, так как, по-видимому, является единственной известной реакцией, в результате которой освобождаются все три фосфатных остатка АТФ.

Отщепление метильной группы от SAM и перенос её на соединение-акцептор катализируют ферменты метилтрансферазы. SAM в ходе реакции превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT).

Примеры реакций трансметилирования

Синтез фосфатидилхолина из фосфатидилэтиноламина

Фосфатидилхолины (лецитины) — наиболее распространённая группа глицерофосфолипидов, участвующих в образовании мембран клеток и липопротеинов, в составе которых осуществляется транспорт липидов (см. раздел 8) (см. схему Б).

Схема Б

Синтез карнитина

Карнитин — переносчик жирных кислот через мембрану митохондрий (см. раздел 8) (см. схему В).

Схема В

Синтез креатина

Креатин необходим для образования в мышцах высокоэнергетического соединения — кре-атинфосфата. Синтез креатина идёт в 2 стадии с участием 3 аминокислот: аргинина, глицина и метионина. В почках образуется гуанидин-ацетат при действии глицинамидинотрансфера-зы (см. схему Г).

Схема Г

Затем гуанидинацетат транспортируется в печень, где происходит реакция его метилирования (см. схему Д).

Схема Д

Креатин с кровотоком переносится в мышцы и клетки мозга, где из него образуется высоко-энергетическое соединение — креатинфосфат. (см. схему Е).

Схема Е

Эта реакция легко обратима и катализируется ферментом креатинкиназой. Фермент локализован в цитозоле и митохондриях клеток, обладает органоспецифичностью. В норме активность его в крови очень мала. Обнаружено три изоферментные формы креатинкиназы (см. раздел 2).

Креатинфосфат играет важную роль в обеспечении энергией работающей мышцы в начальный период. В результате неферментативного дефосфорилирования, главным образом в мышцах, креатинфосфат превращается в креатинин, выводимый с мочой. Суточное выделение креатинина у каждого индивидуума постоянно и пропорционально общей мышечной массе (см. схему Ж).

Схема Ж

Определение содержания креатина и креати-нина в крови и моче используется для характеристики интенсивности работы мышц в спортивной медицине и при некоторых патологических состояниях. Определение активности фермента креатинкиназы и его изоферментных форм в крови используется в медицине для диагностики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, миопатии, мышечные дистрофии и др.

Реакции трансметилирования используются также для:

синтеза адреналина из норадреналина;
синтеза анзерина из карнозина;
метилирования азотистых оснований в нуклеотидах и др. (см. раздел 10);
инактивации метаболитов (гормонов, медиаторов и др.) и обезвреживания чужеродных соединений, включая и лекарственные препараты (см. подразд. IX, раздел 12).

Регенерация метионина

Реакции метилирования играют важную роль в организме и протекают очень интенсивно. Это вызывает большой расход метионина, так как он является незаменимой аминокислотой (в клетках метионин синтезироваться не может). В связи с этим большое значение приобретает возможность регенерации метионина с участием заменимых аминокислот (Сер, Гли). В результате отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин (SAT), который при действии гидролазы расщепляется на аденозин и гомоцистеин.

S-аденозилгомоцистеин + Н₂O ⇒ Аденозин + Гомоцистеин

Гомоцистеин может снова превращаться в метионин под действием гомоцистеинметилтранс-феразы. Донором метильной группы в этом случае служит N₅-метил-Н₄-фолат:

Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции служит производное витамина В₁₂ - метилкобаламин, выполняющий роль кофермента.

Метионин — незаменимая аминокислота, однако может регенерироваться из гомоцистеина. Следовательно, незаменим именно гомоцистеин, но единственным его источником в организме служит метионин. В пище гомоцистеина крайне мало, поэтому потребности человека в метионине и гомоцистеине обеспечиваются только метионином пищи. Общая схема метаболизма метионина, связанная с обменом одноуглеродных фрагментов, представлена на рис. 9-27.

Рис. 9-27. Метаболизм метионина. 1 — реакции трансметилирования; 2 — синтез цистеина; 3 — регенерация метионина

Первичным донором одноуглеродных фрагментов является серин. Образовавшийся N⁵, N¹⁰-метилен-Н₄-фолат восстанавливается до N⁵-Meтил-Н₄-фолата, передающего метальную группу на кобаламин (витамин В₁₂). Метилкобаламин непосредственно участвует в регенерации метионина. Гомоцистеин может использоваться также для синтеза цистеина.

2. Обмен цистеина

Вторая серосодержащая аминокислота — цистеин. Она условно заменима, так как для её синтеза необходим атом серы, источником которого служит незаменимая аминокислота метионин.

Для синтеза цистеина необходимы 2 аминокислоты:

Серин — источник углеродного скелета;
Метионин — первичный источник атома S (см. схему З).

Схема З

Синтез цистеина из гомоцистеина происходит в 2 стадии под действием пиридоксальзави-симых ферментов цистатионинсинтазы и цистатионинлиазы (см. схему И).

Схема И

При нарушении использования гомоцистеина в организме из него образуется гомоцистин:

Гомоцистин может накапливаться в крови и тканях, выделяться с мочой, вызывая гомоцистинурию. Возможной причиной является наследственное нарушение обмена гомоцистеина либо гиповитаминоз фолиевой кислоты, а также витаминов В₁₂ и В₆. Из других биохимических нарушений можно отметить цистатионинурию, также часто возникающую при недостаточности витаминов группы В.

Биологические функции цистеина разнообразны и очень важны для организма. Так, цистеин, входящий в состав белков, играет необычайно важную роль в их фолдинге, поскольку тиогруппы цис способны образовывать прочную дисульфидную связь. При этом 2 остатка цистеина формируют молекулу цистина (см. схему К).

Схема К

Окислительная реакция протекает либо с участием кофермента NAD⁺ под действием фермента цистеинредуктазы, либо неферментативно. Дисульфидные связи стабилизируют пространственную структуру полипептидной цепи или связывают между собой 2 цепи (например, А- и В-цепи гормона инсулина). Очень многие белки и ферменты в активном центре содержат SH-группы, участвующие в катализе. При их окислении ферментативная активность падает (см. разделы 1, 2). Восстановление SH-групп часто происходит с использованием глутатиона — атипичного трипептида, содержащего γ -глутаминовую кислоту, цистеин и глицин (см. схему Л).

Схема Л

Глутатион способен существовать в 2 формах — восстановленной (Г-SH) и окисленной (r-S-S-Г) и служит активным антиоксидантом в организме человека.

Ещё одним важным путём использования цистеина можно считать синтез таурина в животных тканях, который происходит путём декарбоксилирования производных цистеина — цистеиновой и цистеинсульфиновой кислот:

Таурин необходим для синтеза парных жёлчных кислот в печени. Кроме того, он очень важен в клетках как антиоксидант и используется для снижения ПОЛ и связывания гипохлорит-аниона (в форме хлораминового комплекса).

Цистеин также служит предшественником ти-оэтаноламинового фрагмента HS-KoA (кофермента А).

Катаболизм цистеина происходит окислительным путём (см. схему М).

Схема М

Сульфит, который получается в реакции, превращается в сульфат и выводится с мочой, либо превращается в эфиро-серные кислоты, которые также экскретируются почками. Цистеин — практически единственный источник сульфатов мочи.

Пути использования цистеина представлены на схеме (см. схему Н).

Схема Н