Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

>>> Перейти на полный размер сайта >>>

       

VI. Инвазия и метастазирование

Доброкачественные опухоли иногда могут расти быстро и достигать больших размеров, но они не метастазируют. Только для злокачественных опухолей обнаруживается способность прорастать в другие ткани, как соседние, так и отдалённые, где они образуют вторичные опухоли.

Первоначально опухолевые клетки образуют клон генетически идентичных (моноклональных) клеток, которые делятся чаще, чем соседние, нормальные клетки. Они не запрограммированы к движению. Однако состав и поведение таких клеток не статичны, и потомки одной клетки начинают «расходиться» как генетически, так и фенотипически. Каждое последующее поколение клеток обнаруживает увеличение отклонений от нормы.

Когда клеточная масса опухоли достигает диаметра около 2 мм, клетки секретируют белковые факторы, стимулирующие рост соединительной ткани, которая бы окружила опухоль, и васкулярные клетки, индуцирующие рост кровеносных сосудов, или ангиогенез. Установлено, что рост сосудов является ключевым звеном в прогрессии опухоли. Щелочной и кислый факторы роста фибробластов, секретируемые опухолевыми клетками, стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток и образование новых капилляров. Ангиогенез создаёт опухолевым клеткам дополнительные преимущества для роста и инвазии.

А. Изменение состава мембранных белков

В метастазирующих клетках происходит существенное изменение состава мембранных белков. В эпителиальных клетках основным белком, ответственным за адгезивные свойства, служит Е-кадгерин (см. раздел 5), внеклеточный домен которого ответственен за образование межклеточных связей с молекулами Е-кадгери-на соседних клеток. Другой класс белков — катенины — отвечает за связывание Е-кадгерина с цитоскелетом.

В опухолевых клетках содержание Е-кадге-рина снижено, а молекулы катенинов либо функционально неактивны, либо отсутствуют. Мутации в гене Е-кадгерина редки, но если они возникают, то у таких пациентов наблюдают низкодифференцированные формы рака. Контактное торможение и связь клеток друг с другом нарушаются, внутриклеточная архитектоника мало напоминает структуру нормальных клеток.

Было доказано, что β-катенин участвует также во внутриклеточной системе передачи сигналов и стимулирует пролиферацию клеток. Однако, будучи в комплексе с АРС-белком (от англ. adenomatous poliposis coli), он ингибирует деление и участвует в уничтожении дефектных клеток через апоптоз. Если в результате мутаций один из этих белков будет изменён, то комплекс не образуется, и β-катенин, не сдерживаемый АРС-белком, взаимодействует с ДНК и стимулирует вступление клеток в клеточный цикл. Появление мутаций в АРС коррелирует с ростом полипов (небольших доброкачественных опухолей) в прямой кишке, а у людей с наследственной формой мутантного АРС повышается риск перерождения полипов в опухоль.

В связывании клеток с коллагеном участвуют белки-интегрины, а с другими компонентами межклеточного матрикса и базальными мембранами — фибронектин и ламинины (см. раздел 15). При трансформации клеток количественное и качественное содержание этих белков меняется. В большинстве опухолей снижено количество фибронектина и синтезируются модифицированные интегрины, которые помогают инвазивным клеткам мигрировать через соединительную ткань и стенку капилляров.

Б. Ферменты, приспосабливающие опухолевые клетки к движению

Инвазия — активный процесс, включающий стадии, в которых опухолевая клетка:

  • проходит через межклеточный матрикс, достигая кровеносного или лимфатического сосуда;
  • преодолевает стенку сосуда и поступает в кровеносное русло или лимфу;
  • циркулирует с током крови в виде надмолекулярных комплексов с белками и клетками крови;
  • прикрепляется к стенке сосуда и повторяет процесс в обратном направлении, продвигаясь на 2—3 клеточных диаметра в инвази-руемую ткань;
  • закрепляется и начинает формировать новую опухоль.

Выполнение этих функций требует синтеза специфических ферментов, рецепторов и энергии. Метастазирующие клетки и окружающие опухолевую ткань фибробласты секретируют целый набор ферментов, обеспечивающих разрушение межклеточного матрикса и базальных мембран:

  • коллагеназы, расщепляющие коллаген межклеточного матрикса;
  • гепаразу, катализирующую гидролиз гепаран-сульфата — преобладающего протеоглика-на базальной мембраны;
  • катепсин В — мощную протеазу, которая в нормальных клетках локализована в лизосомах, а у метастазирующих клеток встроена в плазматическую мембрану и помогает им покинуть родительскую ткань. Этот фермент активирует проколлагеназу, которая специфически расщепляет коллаген IV типа (см. раздел 15);
  • плазмин, который расщепляет некоторые белки межклеточного матрикса неколлагенового происхождения;
  • семейство металлопротеаз, участвующее в разрушении различных компонентов межклеточного матрикса. Они секретируются в виде проферментов и активируются либо катепсином В, либо урокиназой типа активатора плазминогена.

В. Циркуляция метастазирующих клеток

После успешного прохождения через соединительную ткань органа опухолевые клетки продвигаются к ближайшему кровеносному сосуду, проталкиваются между эндотелиальными клетками, выстилающими сосудистую стенку, и выходят в кровоток (рис. 16-15).

Рис. 16-15. Миграция опухолевых клеток в кровеносный или лимфатический сосуд. 1 — делящаяся опухолевая клетка; 2 — неделящаяся опухолевая клетка; 3 — эндотелиальная клетка; 4 — базальная мембрана; 5 — строма; 6 — просвет кровеносного сосуда

Кровеносные сосуды являются каналами, по которым опухолевые клетки доставляются к местам новой локализации. Они транспортируются по крови в виде комплексов с тромбоцитами, миграционными факторами и фрагментами межклеточного матрикса, которые маскируют их от иммунологического надзора и обеспечивают прикрепление к базальной мембране в органах-мишенях.

Г. Формирование вторичных опухолей

Углеводы, выступающие на поверхность опухолевых клеток, связываются с селектином — углеводным компонентом рецепторов эндотелиальных клеток. Каждый тип опухолевых клеток имеет на плазматической мембране характерную для них углеводную часть, которая может взаимодействовать лишь с определёнными олиго- и полисахаридами клеток эндотелия. Однако эти взаимодействия между углеводами слабы, и клетка окончательно прикрепляется к стенке сосуда с помощью интегринов (рис. 16-16).

Рис. 16-16. Начало формирования вторичной опухоли. 1 — кровеносного сосуда; 4 — базальная мембрана; 5 — строма

Эти особенности закрепления опухолевой клетки в другом органе лежат в основе троп-ности процесса: метастазы появляются не в любых, а в «излюбленных» данной формой опухоли местах. Так, рак простаты, как правило, даёт метастазы в кости, рак молочной железы и лёгкого — в мозг, а рак прямой кишки — в печень.

 

 

Top.Mail.Ru
Top.Mail.Ru