Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

>>> Перейти на полный размер сайта >>>

       

Д. Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды)

В коре надпочечников синтезируется более 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Биологически активные кортикостероиды объединяют в 3 основные класса в зависимости от их преобладающего действия.

Глюкокортикоиды, С21-стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный — стимуляция глюконеогенеза (см. раздел 7). Основной глюкокортикоид человека — кортизол.

Минералокортикоиды, С21-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na+ и К+. Самый активный гормон этого класса — альдос-терон (см. ниже подраздел VI).

Андрогены — С19-стероиды. В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов, из которых наиболее активный — дегидроэпи-андростерон (ДЭА) и слабый — андростендион. Самый мощный андроген надпочечников тестостерон синтезируется в надпочечниках в небольшом количестве. Эти стероиды превращаются в более активные андрогены вне надпочечников. Тестостерон в незначительных количествах может превращаться в надпочечниках в эстрадиол. Но в норме продукция этих гормонов надпочечниками не играет существенной роли. 1. Биосинтез и метаболизм кортикостероидов

Общим предшественником кортикостероидов служит холестерол (рис. 11-20).

Рис. 11-20. Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов. 1 — превращение холестерола в прегненолон (гидро-ксилаза, отщепляющая боковую цепь); 2 — образование прогестерона (3-р-гидроксистероиддегидрогеназа); 3, 4, 5 — реакции синтеза кортизола (3 — 17-гидроксилаза, 4 — 21-гидроксилаза, 5 — 11-гидроксилаза); 6, 7, 8 — путь синтеза альдостерона (6 — 21-гидроксилаза, 7 — 11-гидроксилаза, 8 — 18-гидроксилаза, 18-гидроксидегидрогеназа); 9,10,11 — путь синтеза тестостерона (9 — 17-гидроксилаза, 10 — 17,20-лиаза, 11 —дегидрогеназа).

В митохондриях холестерол превращается в прегненолон при участии гидроксилазы, относящейся к группе цитохромов Р450. Цитохром Р450, отщепляющий боковую цепь, локализован во внутренней мембране митохондрий. Отщепление боковой цепи холестерола включает 2 реакции гидроксилирования: одна — по атому С22, другая — по С20. Последующее отщепление шестиуглеродного фрагмента приводит к образованию С21-стероида — прегненолона. Дальнейшее превращение прегненолона происходит под действием различных гидроксилаз с участием молекулярного кислорода и NAD PH, а также дегидрогеназ, изомеразилиаз. Эти ферменты имеют различную внутри- и межклеточную локализацию. В коре надпочечников различают 3 типа клеток, образующих 3 слоя, или зоны: клубочковую, пучковую и сетчатую. Каким именно стероидом окажется конечный продукт, зависит от набора ферментов в клетке и последовательности реакций гидроксилирования. Например, ферменты, необходимые для синтеза альдостерона, присутствуют только в клетках клубочковой зоны, а ферменты синтеза глюкокортикоидов и андрогенов локализованы в пучковой и сетчатой зонах.

Путь биосинтеза кортизола. Кортизол синтезируется из холестерола, который в основном поступает из крови в составе ЛПНП или синтезируется в клетках из ацетил-КоА. Значительная часть эфиров холестерола накапливается в цитозоле клеток в липидных каплях. Под влиянием АКТГ происходит активация специфической эстеразы, и свободный холестерол транспортируется в митохондрии (рис. 11-21).

Рис. 11-21. Внутриклеточная локализация синтеза кортизола. 1 — аденилатциклазный комплекс; 2 — холестеролэстераза; 3 — протеинкиназа А; 4 — холестеролдесмолаза отщепляет боковую цепь холестерола. ХС — холестерол; ЭХС — эфиры холестерола

Синтез кортизола начинается с превращения прегненолона в прогестерон. Эта реакция протекает в цитозоле клеток пучковой зоны коры надпочечников, куда прегненолон транспортируется из митохондрий. Реакцию катализирует 3-β -гидроксистероидцегидрогеназа.

В мембранах ЭР при участии 17-α-гидроксилазы происходит гидроксилирование прогестерона по С17 с образованием 17-гидрокси-прогестерона. Этот же фермент катализирует превращение прегненолона в 17-гидроксипрег-ненолон, от которого далее при участии 17,20-лиазы может отщепляться двухуглеродная боковая цепь с образованием С19-стероида — дегидроэпиандростерона. 17-гидроксипрогестерон служит предшественником кортизола, а дегид-роэпиандростерон — предшественником андрогенов. Далее 17-ОН-прогестерон гидроксилиру-ется 21-гидроксилазой (Р450_С21), локализованной в мембране ЭР, и превращается в 11-дезоксикортизол, который переносится во внутреннюю мембрану митохондрий, где гидроксилируется при участии цитохрома Р450_С21 с образованием кортизола.

Скорость синтеза и секреции кортизола стимулируются в ответ на стресс, травму, инфекцию, понижение концентрации глюкозы в крови. Повышение концентрации кортизола подавляет синтез кортиколиберина и АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Синтез минералокортикоидов в клетках клубочковой зоны коры надпочечников также начинается с превращения холестерола в прегненолон, а затем в прогестерон. Прогестерон гидроксилируется вначале по С21 с образованием 11-дезоксикортикостерона. Следующее гидроксилирование происходит по С11, что приводит к образованию кортикостерона, обладающего слабовыраженной глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью.

В клетках клубочковой зоны 17-α-гидроксилаза отсутствует, но есть митохондриальная 18-гидроксилаза, при участии которой кортикостерон гидроксилируется, а затем дегидрируется с образованием альдегидной группы у С18.

Главным стимулом для синтеза альдостерона служит ангиотензин II (см. ниже подраздел V).

Транспорт кортикостероидов. Кортизол в плазме крови находится в комплексе с α-глобулином транскортином и в небольшом количестве в свободной форме. Синтез транскортина протекает в печени и стимулируется эстрогенами.

Т1/2 кортизола составляет 1,5—2 ч. Несвязанный, или свободный кортизол, составляет около 8% от общего количества гормона в плазме и является биологически активной фракцией.

Альдостерон не имеет специфического транспортного белка, но образует слабые связи с альбумином.

Катаболизм гормонов коры надпочечников происходит прежде всего в печени. Здесь протекают реакции гидроксилирования, окисления и восстановления гормонов. Продукты катаболизма кортикостероидов (кроме кортикостерона и альдостерона) выводятся с мочой в форме 17-кетостероидов, образующихся в результате отщепления боковой цепи. Эти продукты метаболизма выделяются преимущественно в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. 17-Окси- и 17-кетостероиды образуются также при катаболизме половых гормонов, которые имеют у С17 гидрокси- или кетогруппы. У мужчин 2/3 кетостероидов образуется за счёт кортикостероидов и 1/3 за счёт тестостерона (всего 12-17 мг/сут). У женщин 17-кетостероиды образуются преимущественно за счёт кортикостероидов (7—12 мг/сут). Определение 17-кетостероидов в моче позволяет оценить как количество глюкокортикоидов, секретируемых корой надпочечников, так и функцию надпочечников.

2. Биологические функции кортикостероидов

Биологические функции кортикостероидов отличаются широким спектром влияний на процессы метаболизма и подробно рассматриваются в соответствующих разделах.

Важнейший фактор в механизме действия кортикостероидов — взаимодействие их со специфическими рецепторами, расположенными в цитозоле клетки или в ядре. Регуляция внутриклеточных процессов под влиянием кортикостероидных гормонов проявляется в изменении количества белков, обычно ключевых ферментов метаболизма, путём регуляции транскрипции генов в клетках-мишенях.

Влияние глюкокортикоидов на промежуточный метаболизм связано с их способностью координированно воздействовать на разные ткани и разные процессы, как анаболические, так и катаболические.

Кортизол стимулирует образование глюкозы в печени, усиливая глюконеогенез и одновременно увеличивая скорость освобождения аминокислот — субстратов глюконеогенеза из периферических тканей. В печени кортизол индуцирует синтез ферментов катаболизма аминокислот (аланинаминотрансферазы, трипто-фанпирролазы и тирозинаминотрансферазы и ключевого фермента глюконеогенеза — фосфо-енолпируваткарбоксикиназы). Кроме того, кортизол стимулирует синтез гликогена в печени и тормозит потребление глюкозы периферическими тканями. Это действие кортизола проявляется в основном при голодании и недостаточности инсулина (см. ниже подраздел V). У здоровых людей эти эффекты кортизола уравновешиваются инсулином.

Избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в конечностях и липогенез в других частях тела (лицо и туловище). Кроме того, глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и гормона роста.

Влияние глюкокортикоидов на обмен белков и нуклеиновых кислот проявляется двояко: в печени кортизол в основном оказывает анаболический эффект (стимулирует синтез белков и нуклеиновых кислот). В мышцах, лимфоидной и жировой ткани, коже и костях кортизол тормозит синтез белков, РНК и ДНК и стимулирует распад РНК и белков.

При высокой концентрации глюкокортикоиды подавляют иммунные реакции, вызывая гибель лимфоцитов и инволюцию лимфоидной ткани; подавляют воспалительную реакцию, снижая число циркулирующих лейкоцитов, а также индуцируя синтез липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, снижая таким образом синтез медиаторов воспаления — простаглавди-нов и лейкотриенов (см. раздел 8).

Высокая концентрация глюкокортикоидов вызывает торможение роста и деления фибробластов, а также синтез коллагена и фибронектина (см. раздел 15). Для гиперсекреции глюкокортикоидов типичны истончение кожи, плохое заживление ран, мышечная слабость и атрофия мышц.

Глюкокортикоиды участвуют в физиологическом ответе на стресс, связанный с травмой, инфекцией или хирургическим вмешательством. В этом ответе в первую очередь участвуют катехоламины, но во многих случаях для проявления их максимальной активности необходимо участие глюкокортикоидов.

Минералокортикоиды стимулируют реабсор-бцию Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Кроме того, они способствуют секреции К+, NH4,+ в почках, а также в других эпителиальных тканях: потовых железах, слизистой оболочке кишечника и слюнных железах. В организме человека альдостерон — наиболее активный минералокортикоид.

Механизм действия и биологические эффекты альдостерона подробно рассмотрены в подразделе VI этого раздела.

3. Изменения метаболизма при гипо- и гиперфункции коры надпочечников

Заболевания коры надпочечников могут проявиться симптомами как гипо-, так и гиперпродукции гормонов.

Большинство клинических проявлений надпочечниковой недостаточности обусловлено дефицитом глюкокортикоидов и минералокор-тикоидов.

Острая надпочечниковая недостаточность представляет большую угрозу для жизни, так как сопровождается декомпенсацией всех видов обмена и процессов адаптации. Она проявляется сосудистым коллапсом, резкой адинамией, потерей сознания. Такое состояние возникает вследствие нарушения обмена электролитов, которое приводит к потере ионов Na+ и Сl- с мочой, обезвоживанию за счёт потери внеклеточной жидкости, повышению уровня К+ в сыворотке крови, в межклеточной жидкости и клетках, в результате чего может нарушаться сократительная способность миокарда. Изменение углеводного обмена проявляется в снижении уровня сахара в крови, уменьшении запаса гликогена в печени и скелетных мышцах.

Острая недостаточность функции коры надпочечников может быть следствием декомпенсации хронических заболеваний, а также развивается у больных, лечившихся длительное время глюкокортикоидными препаратами по поводу неэндокринных заболеваний, например инфекционно-аллергических заболеваний.

В результате длительного приёма глюкокортикоидов подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развивается атрофия клеток коры надпочечников. Резкая отмена гормональных препаратов может сопровождаться острой надпочечниковой недостаточностью (так называемый синдром «отмены»).

Первичная недостаточность надпочечников (болезнь Аддисона) развивается в результате поражения коры надпочечников туберкулёзным или аутоиммунным процессом. Основные клинические проявления выражаются в снижении массы тела, общей слабости, снижении аппетита, тошноте, рвоте, снижении АД и типичной для первичной надпочечниковой недостаточности гиперпигментации кожи («бронзовая болезнь»)

Причина гиперпигментации — повышение продукции ПОМК — предшественника АКТГ и меланоцитстимулирующего гормона. Вторичная недостаточность надпочечников может развиться при дефиците АКТГ, что, в свою очередь, может быть следствием опухоли или инфекционного поражения гипофиза. При вторичной недостаточности надпочечников, в отличие от болезни Аддисона, отсутствует гиперпигментация.

При врождённой гиперплазии надпочечников нарушается синтез кортизола. В 95% случаев при этой патологии обнаруживается дефект 21-гидроксилазы (реже 11-гидроксилазы). Снижение продукции кортизола сопровождается увеличением секреции АКТГ, накоплением промежуточных продуктов синтеза кортикостероидов, в частности, предшественников андрогенов.

Избыток андрогенов ведёт к усилению роста тела, раннему половому созреванию у мальчиков и развитию мужских половых признаков у девочек (адреногенитальный синдром).

При частичной недостаточности 21-гидроксилазы у женщин может нарушаться менструальный цикл.

Гиперпродукция глюкокортикоидов (гиперкортицизм) может быть следствием повышения уровня АКТГ при опухолях гипофиза (болезнь Иценко—Кушинга) и опухолях других клеток (бронхов, тимуса, поджелудочной железы), вырабатывающих кортикотропинподобные вещества, или избыточного синтеза кортизола при гормонально-активных опухолях коры надпочечников (синдром Иценко—Кушинга).

При гиперкортицизме наблюдаются гипергликемия и снижение толерантности к глюкозе, обусловленные стимуляцией глюконеогенеза («стероидный диабет»), усиление катаболизма белков, уменьшение мышечной массы, истончение кожи, остеопороз, инволюция лимфоидной ткани. Характерно своеобразное перераспределение отложений жира («лунообразное лицо», выступающий живот). Гипернатриемия, гипертензия, гипокалиемия обусловлены некоторой минералокортикоидной активностью кортизола, которая проявляется при его избытке.

Для выявления первичной причины гиперкортицизма, помимо определения концентрации АКТГ в плазме крови, используют тесты с применением высоких доз синтетического глюкокор-тикоида дексаметазона (структурного аналога кортизола). Дексаметазон подавляет секрецию АКТГ по механизму отрицательной обратной связи.

Для болезни Иценко-Кушинга характерно снижение концентрации кортизола после применения дексаметазона более чем на 50%. Отсутствие реакции на введение дексаметазона может указывать на наличие опухоли надпочечников или внегипофизарной секреции АКТГ

 

 

Top.Mail.Ru
Top.Mail.Ru