Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

>>> Перейти на полный размер сайта >>>

       

Г. Механизмы действия эйкозаноидов, основные биологические эффекты

Эйкозаноиды — гормоны местного действия по ряду признаков:

  • образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах;
  • действуют по аутокринному или паракринному механизмам;
  • концентрация эйкозаноидов в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях.

Только при некоторых патологических состояниях эйкозаноиды могут оказывать системное действие, если их концентрация в крови увеличивается до количеств, когда они могут оказать действие на ГМК всего органа, например кишечника, лёгких, кровеносных сосудов.

Механизмы действия эйкозаноидов

Один и тот же тип эйкозаноида может действовать по паракринному и по аутокринному механизму. Например, ТХ A2 продуцируемый тромбоцитами при их активации, действует на сами тромбоциты, увеличивая их способность к агрегации, и в то же время действует на окружающие ГМК кровеносных сосудов, способствуя их сокращению. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосудов.

Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной системой и протеинкиназой А — это рецепторы PGE, PG D, PC I. PG F2α, ТХ A2 эндоперекиси (ГПЭТЕ) и лейкотриены действуют через механизмы, увеличивающие уровень кальция в цитозоле клеток-мишеней. Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной системы в ответ на действие других факторов, например гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G-белков в плазматической мембране клеток. Если эйкозаноид связывается со стимулирующими Gs-белками, то эффект основного стимулирующего агента увеличивается; если с Gi-ингибирующими — эффект снижается. Эйкозаноиды действуют на клетки почти всех тканей организма. Избыточная продукция эйкозаноидов наблюдается при многих заболеваниях.

Роль эйкозаноидов в развитии воспаления

Воспаление — реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления — эйкозаноидов, гистамина, кининов (пептидных гормонов местного действия) — активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Фактором, лимитирующим скорость синтеза эйкозаноидов, служит освобождение жирной кислоты под действием фосфолипазы A2. Фосфолипаза A2 связана с мембранами клеток и активируется многими факторами: гистамином, кининами, механическим воздействием на клетку, контактом комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки. Активация фосфолипазы А2 приводит к увеличению синтеза эйкозаноидов.

Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В4 и липоксин А4 являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.

Симптомы воспаления — покраснение, жар, отёк и боль. Покраснение и жар вызываются факторами, увеличивающими приток крови к месту повреждения. Отёк — результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Боль вызывается химическими компонентами (продуктами распада тканей, протонами) и сдавлением нервных окончаний. В развитии этих признаков воспаления участвуют разные типы эйкозаноидов (табл. 8-8).

Таблица 8-8.
Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов

<

strong>Роль эйкозаноидов в тромбообразовании

Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклин I2, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов (рис. 8-51).

Рис. 8-51. Роль простациклинов в регуляции тонуса клеток гладкой мускулатуры стенок сосудов и агрегации тромбоцитов. В норме клетки эндотелия продуцируют PG I2, который вызывает релаксацию ГМК и ингибирует агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты в неактивном состоянии не продуцируют тромбоксаны. NO (оксид азота) — вазодилататор

При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образования атеросклеротической бляшки) синтез PGI2 снижается. Тромбоциты контактируют с повреждённой стенкой сосуда, в результате чего активируется фосфолипаза А2. Это приводит к увеличению секреции ТХ А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда (рис. 8-52), что часто приводит к развитию инфаркта.

Рис. 8-52. Нарушение синтеза эйкозаноидов в области повреждения эндотелия. В области повреждения стенки сосуда преобладает действие ТХ А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и сокращение стенок сосуда. В результате на повреждённом участке образуется тромб, происходит резкое сужение просвета сосуда. В миокарде это может привести к развитию инфаркта миокарда

При изучении факторов риска инфаркта миокарда было показано, что люди, потребляющие большое количество рыбьего жира, значительно меньше подвержены этому заболеванию, так как у них реже образуются тромбы в сосудах сердца. Оказалось, что на семейства эйкозаноидов, синтезируемых в организме, влияет состав жирных кислот пищи (см. выше табл. 8-3). Если с пищей поступает больше эйкозапен-таеновой кислоты (20:5, ω-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота включается преимущественно в фосфолипиды мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфолипазы А2 служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови.

При обычной диете с преобладанием арахидоновой кислоты (20:4, ω-6) над эйкозапентаеновой действие ТХ А2 уравновешено действием PG I2 (рис. 8-53) и другими простагландинами. В случае диеты с преобладанием ω-3 кислот в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (PG I3, PG Е3, PG D3), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Рис. 8-53. Синтез тромбоксанов и простагландинов из арахидоновой и эйкозапентаеновой кислот

Инактивация эйкозаноидов

Все типы эйкозаноидов быстро инактивируются. Т1/2 эйкозаноидов составляет от нескольких секунд до нескольких минут. Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15, важнейшей для их активности, до кетогруппы. Двойная связь в положении 13 восстанавливается. Затем происходит β-окисление боковой цепи, а после него — ω-окисление. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой. Активный ТХ А2 быстро превращается в биологически неактивный ТХ В2 путём разрыва кислородного мостика между 9-м и 11-м атомами углерода с образованием гидроксильных групп.

Д. Лекарственные препараты — ингибиторы синтеза эйкозаноидов

Механизм действия аспирина и других противовоспалительных препаратов нестероидного действия

Аспирин — препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию. Циклооксигеназа необратимо ингибируется путём ацетилирования серина в положении 530 в активном центре (рис. 8-54). Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов.

Рис. 8-54. Механизм инактивации циклооксигеназы аспирином. Ацетильный остаток переносится с молекулы аспирина на ОН-группу фермента и необратимо ингибирует его

Механизм действия стероидных противоспалительных препаратов на синтез эйкозаноидов

Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда. Механизм их действия заключается в индукции синтеза белков — липокортинов (или макрокортинов), которые ингибируют активность фосфолипазы А2 и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов — арахидоновой кислоты (или её аналога).

Использование стероидных противовоспалительных препаратов особенно важно для больных, страдающих бронхиальной астмой. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм и экссудация слизи в просвет бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Причина «аспириновой» бронхиальной астмы заключается в том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют только циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и, таким образом, увеличивают доступность субстрата для действия липоксигеназы и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма.

Использование производных эйкозаноидов в качестве лекарств

Хотя действие всех типов эйкозаноидов до конца не изучено, имеются примеры успешного использования лекарств — аналогов эйкозаноидов для лечения различных заболеваний. Например, аналоги PG Е1 и PG Е2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2-блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность PG Е2 и PG F2α стимулировать сокращение мускулатуры матки используют для стимуляции родовой деятельности.

 

 

Top.Mail.Ru
Top.Mail.Ru