Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

V. Теория многоступенчатого канцерогенеза на модели рака прямой кишки

К числу наиболее распространённых типов злокачественных опухолей относят рак прямой кишки. Большинство заболеваний этой этиологии начинается с возникновения доброкачественных опухолей, называемых аденомами. На основании сравнения характерных хромосомных кариотипов, онкогенов, генов-супрессоров опухолей и уровня метилирования ДНК в образцах неизменённой ткани прямой кишки, аденом разного размера, карцином и метастазов рака прямой кишки была предложена модель, устанавливающая последовательность событий в ходе образования карцином прямой кишки.

Как видно из рис. 16-14, развитию рака предшествуют 5—7 мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей, гипометилирование ДНК и нарушения в работе ДНК-репарирующих систем. К ранним событиям этого процесса относят мутации в гене-супрессоре опухолей, локализованном в хромосоме 5. Они обнаружены у пациентов с семейным аденоматозным полипозом FAP (от англ. familial adenomatous polyposis), в результате чего заболевание дало соответствующее название гену (fap-TQH).

Рис. 16-14. Генетическая модель развития рака прямой кишки. Ранняя аденома имеет диаметр менее 1 см; промежуточный тип аденомы имеет больший размер, чем ранняя аденома. У поздних аденом отмечают локусы раковых клеток

На ранних стадиях процесса происходит снижение уровня метилирования ДНК и активация ras-онкогена на хромосоме 12, которые способствуют росту аденом. Дефекты в работе репарирующих систем, утрата или инактивация генов-супрессоров опухолей вызывают появление генетической нестабильности и озлокачествление опухоли. При этом последовательность изменений несущественна, важнее общее накопление изменений в геноме. Дедифференцировка и продолжающееся накопление мутаций сообщают опухолевым клеткам способность к инвазии и метастазированию.

Нарушения в работе ДНК-репарирующей системы, участвующей в исправлении ошибок репликации, отмечены при наследственной форме неполипозного рака прямой кишки и опухолях некоторых других тканей. В этих случаях имела место микросателлитная нестабильность. Микросателлитные последовательности — короткие некодирующие последовательности ДНК, которые повторяются в геноме много раз. В опухолях, в отличие от нормальной ткани, микросателлитные последовательности варьируют по длине, указывая на то, что опухолевые клетки либо теряют, либо приобретают лишние нуклеотиды.

Это явление может наблюдаться в том случае, если в ходе репликации две нити ДНК скользят друг относительно друга. В зависимости от направления скольжения новая нить ДНК будет короче или длиннее родительской. В результате во вновь синтезированной двухцепочечной ДНК появятся небольшие петли неспаренной ДНК, которые в нормальных тканях устраняются репарирующей системой. В опухолях эта система работает плохо: так, практически во всех случаях рака прямой кишки обнаружена мутация в генах, кодирующих белки репарирующего комплекса.