III. Строение, биосинтез и биологическое действие гормонов
Гормоны образуются специализированными клетками, многие из них собраны в железы и секретируют гормоны непосредственно в кровоток (гипоталамус, гипофиз, островковые клетки поджелудочной железы, щитовидная и па-ращитовидные железы, надпочечники, половые железы). Многие эндокринные железы вырабатывают несколько гормонов, имеющих различное строение и осуществляющих различные функции.
Избыточная продукция или дефицит гормона могут быть причиной эндокринных заболеваний. Среди причин гиперсекреции гормонов первое место занимают гормонально-активные опухоли. Причинами гипосекреции часто являются генетические нарушения структуры и функции участвующих в синтезе гормонов ферментов, повреждение клеток, продуцирующих гормон, в результате инфекции, опухоли или аутоиммунных реакций. Клиническую картину гипер- и гипосекреции гормонов может вызывать и применение гормонов с лечебной целью. В некоторых случаях введение гормона приводит к подавлению его секреции железами, поэтому резкая отмена гормонотерапии вызывает гипофункцию эндокринных желёз.
Причинами эндокринных заболеваний могут также быть дефекты структуры самих гормонов или их рецепторов, нарушения метаболизма гормонов и механизмов передачи гормональных сигналов в клетки-мишени.
А. Гормоны гипоталамуса
Гипоталамус занимает важнейшее место в иерархической системе, объединяя высшие отделы ЦНС и эндокринные железы. В клетках нейронов гипоталамуса синтезируются пептидные гормоны 2 типов. Одни через систему гипоталамо-гипофизарных сосудов поступают в переднюю долю гипофиза, где стимулируют или ингибируют синтез тропных гормонов; другие, как окситоцин и вазопрессин, поступают через аксоны нервных клеток в заднюю долю гипофиза, где они хранятся в везикулах и секретируются в кровь в ответ на соответствующие сигналы.
В настоящее время известно несколько ги-поталамических гормонов, регулирующих синтез и секрецию гормонов гипофиза (табл. 11-5).
Таблица 11-5. Строение и функции гормонов гипоталамуса
1 а.к. — аминокислотный остаток.
2 Структура пролактолиберина в настоящее время неизвестна; подобными эффектами обладают также тиреолиберин, серотонин, окситоцин, ацетилхолин.
3 Другим гипоталамическим фактором, подавляющим синтез пролактина, является дофамин, который тормозит транскрипцию гена пролактина. Один из нейропептидов гипоталамуса, состоящий из 56 аминокислотных остатков, обладает как активностью гонадолиберина, так и пролактостатина. Его называют гонадолиберинассоциированным пептидом (ГАП, GAP).
1. Тиреолиберин — трипептид
Тиреолиберин — трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида (рис. 11-9).
Рис. 11-9. Структура некоторых гормонов гипоталамуса. А. Структура тиреолиберина: а — пироглутаминовая кислота; б гистидин; в — пролинамид. Б. Структура соматостатина
Синтез тиреолиберина происходит в различных участках гипоталамуса, но в большей степени в паравентрикулярном ядре, а также в других областях ЦНС, где он выполняет функцию нейромедиатора, повышающего двигательную активность и АД. Предшественник тиреолиберина препротиреолиберин человека включает 242 аминокислотных остатка. Образование активного гормона происходит по механизму частичного протеолиза. В передней доле гипофиза тиреолиберин стимулирует синтез и секрецию тиреотропина, а также оказывает стимулирующее влияние на синтез многих других гормонов. В результате взаимодействия тиреолиберина с рецепторами плазматической мембраны клеток гипофиза происходит повышение концентрации внутриклеточного цАМФ и Са2+. Трансдукция сигнала происходит как через аде-нилатциклазную, так и через инозитол фосфатную системы.
Тиреолиберин разрушается в клетках-мишенях и в крови под действием специфических протеаз. Т1/2 в крови составляет 3—4 мин.
2. Кортиколиберин
Кортиколиберин — полипептид, содержащий 41 аминокислотный остаток. Как и другие пептидные гормоны, кортиколиберин синтезируется в виде прогормона. Т кортиколиберина в плазме крови составляет 60 мин. Основное количество кортиколиберина образуется в гипоталамусе, однако он обнаруживается и в других отделах ЦНС, где выполняет роль медиатора, участвуя в ответной реакции на различные стрессовые ситуации.
В передней доле гипофиза кортиколиберин увеличивает синтез и секрецию проопиоме-ланокортина и образование кортикотропина. Рецепторы кортиколиберина находятся в плазматической мембране клеток в составе аде-нилатциклазного комплекса. Стимуляция секреции АКТГ требует присутствия ионов Са2+. Увеличение уровня внутриклеточного кальция, вероятно, является результатом фосфорилирования белков кальциевых каналов.
3. Гонадолиберин
Гонадолиберин — декапептид. Предшественник гонадолиберина человека состоит из 92 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 10 кД. Гонадолиберин стимулирует синтез и секрецию 2 гормонов гипофиза — ЛГ и ФСГ. Помимо гипоталамуса, нейроны, содержащие гонадолиберин, находятся и в других областях ЦНС, контролирующих эмоциональное и половое поведение. Рецептор гонадолиберина в плазматической мембране входит в состав инозитолфосфатного комплекса, активация которого стимулирует фосфорилирование белков и мобилизацию Са2+, что приводит к освобождению гормонов. Т гонадолиберина в плазме крови составляет 5—7 мин. Инактивация гонадолиберина происходит при участии специфических протеаз.
4. Соматолиберин
Соматолиберин — полипептид, состоящий из 44 аминокислотных остатков. В передней доле гипофиза соматолиберин стимулирует синтез и секрецию соматотропина. Трансдукция сигнала сопровождается повышением концентрации как цАМФ, так и ионов кальция. Т соматолибери-на в крови составляет около 7 мин. Соматолиберин применяют в клинической практике для диагностики нарушений функции гипофиза.
5. Соматостатин
Соматостатин первично был выделен из гипоталамуса, но впоследствии оказалось, что он синтезируется во многих клетках, расположенных вне гипоталамуса: в желудке, кишечнике, поджелудочной железе, в области периферических нервных окончаний, в плаценте, надпочечниках и в сетчатке глаза. Соматостатин выполняет функции гормона и медиатора, вызывая торможение секреторных процессов, снижение активности гладкой мускулатуры и нейронов. Соматостатин состоит из 14 аминокислотных остатков и имеет циклическую структуру, образованную дисульфидной связью между двумя остатками цистеина (рис. 11-10).
Рис. 11-10. Гормон роста человека. Полипептидная цепь включает 191 аминокислотный остаток. Две дисульфидные связи образованы между остатками цистеина в положениях 183-189 и 53-165
Биологической активностью обладает и ациклическая восстановленная форма пептида. В тканях соматостатин присутствует в форме пептида, содержащего 28 аминокислотных остатков и может служить предшественником пептида, состоящего из 14 аминокислотных остатков. Обе формы проявляют биологическую активность, но в разной степени. Соматостатин-14 находится в основном в ЦНС, а соматостатин-28 преимущественно в кишечнике.
Подобно другим пептидным гормонам, соматостатин взаимодействует с рецепторами плазматической мембраны клеток. Различают 5 типов рецепторов соматостатина, ассоциированных с G-белками. Все типы рецепторов экспрессируются в передней доле гипофиза и гипоталамусе и обладают различной степенью сродства к разным структурным формам соматостатина. Рецепторы к соматостатину присутствуют во многих опухолевых клетках, секретирующих гормоны. Это обстоятельство используется для разработки методов ранней диагностики опухолей поджелудочной железы, феохромоцитомы, рака щитоввдной железы, рака почек и молочной железы.
Результат трансдукции сигнала соматостатина — снижение уровня внутриклеточной концентрации цАМФ и Са2+ в цитозоле клеток. Соматостатин тормозит секрецию гормона роста, глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, вазоактивного интестинального пептида (ВИП, VIP), холецистокинина, кальцитонина, парат-гормона, иммуноглобулинов, ренина; он также ингибирует секрецию бикарбонатов и ферментов поджелудочной железы, уменьшает кровоток на всём протяжении ЖКТ, снижает секрецию жёлчи.
