Б. Азотсодержащие соединения — производные гистидина
Аминокислота гистидин в разных тканях подвергается действию различных ферментов и включается в два разных метаболических пути:
катаболизм до конечных продуктов;
синтез гистамина (рис. 9-31).
Рис. 9-31. Схема обмена гистидина в разных тканях
В печени и коже гистидин подвергается дезаминированию под действием фермента гистида-зы с образованием уроканиновой кислоты. Конечным продуктом катаболизма гистидина служит глутамат, NH3 и производные Н4-фолата (N5-формимино-Н4-фолат и N5-формил-Н4-фолат). Наследственный дефект гистидазы вызывает накопление гистидина и развитие гистидинемии, которая проявляется задержкой в умственном и физическом развитии детей. Наследственный дефект уроканиназы в печени может вызвать уроканинемию, при которой в крови повышается уровень урока-ната. Симптомы этого патологического состояния во многом аналогичны симптомам других энзимопатий и проявляются отставанием умственного и физического развития.
Ферменты гистидаза и уроканиназа гепатоспецифичны, поэтому их определение используют в клинике для диагностики поражений печени.
1. Синтез и биологическая роль гистамина
Гистамин образуется путём декарбоксилирования гистидина в тучных клетках соединительной ткани (см. схему А).
Схема А
Гистамин образует комплекс с белками и сохраняется в секреторных гранулах тучных клеток. Секретируется в кровь при повреждении ткани (удар, ожог, воздействие эндо- и экзогенных веществ), развитии иммунных и аллергических реакций. Гистамин выполняет в организме человека следующие функции:
стимулирует секрецию желудочного сока, слюны (т.е. играет роль пищеварительного гормона);
повышает проницаемость капилляров, вызывает отёки, снижает АД (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль);
сокращает гладкую мускулатуру лёгких, вызывает удушье;
участвует в формировании воспалительной реакции — вызывает расширение сосудов, покраснение кожи, отёчность ткани;
вызывает аллергическую реакцию;
выполняет роль нейромедиатора;
является медиатором боли.
2. Синтез и биологическая роль карнозина и анзерина
В мышцах и головном мозге синтезируются гистидиновые дипептиды карнозин и анзерин, причём в скелетных мышцах их содержание особенно велико и достигает величин порядка 100-200 мг/100 г ткани. Карнозин был обнаружен в 1900 г. российским биохимиком B.C. Гулевичем, анзерин — несколько позже.
Карнозин образуется из β -аланина и гистидина под действием карнозинсинтетазы (см. схему Б).
Схема Б
Далее в присутствии SAM идёт реакция метилирования карнозина под действием фермента N-метилтрансферазы и образуется анзерин, β -Аланин, необходимый для синтеза, получается при катаболизме пиримидиновых нуклеотидов.
Карнозин может поступать из мышц в кровь и поглощаться почками и энтероцитами. В крови и почках человека присутствует Zn-зависимый фермент карнозиназа, способный гидролизовать карнозин на β -аланин и гистидин.
Физиологическое действие гистидиновых дипептидов изучалось российским биохимиком С.Е. Севериным в 60-х годах и исследуется до настоящего времени многими учёными. Карнозин увеличивает амплитуду сокращения скелетных мышц и активирует работу ионных насосов мышечных клеток, стимулирует АТФ-азную активность миозина. Содержание гистидиновых пептидов в гладкой и сердечной мускулатуре во много раз ниже, чем в скелетной. Они создают до 40% буферной ёмкости быстрых мышц и позволяют накапливать много лактата. Избыток лактата в отсутствие гистидиновых пептидов приводит к ацидозу и контрактуре. Карнозин и анзерин обладают антиоксидантной активностью, ингибируют NO-зависимую гуанилатцик-лазу, замедляют процессы старения человека, влияя на скорость апоптоза.
В. Роль аргинина и орнитина в синтезе биологически активных молекул
Обмен аминокислоты аргинина связан с реакциями орнитинового цикла, которые можно рассматривать как путь синтеза аргинина. Под действием аргиназы в цикле происходит и распад аргинина на орнитин и мочевину.
Аргинин выполняет в организме важные функции:
используется в синтезе креатина, который в виде креатинфосфата способен служить источником энергии для работы мышц человека и млекопитающих. В мышцах беспозвоночных аналогичную энергетическую функцию способен выполнять аргининфосфат.
служит источником N0 в организме;
служит предшественником орнитина, из которого синтезируются полиамины.
1. Аргинин — источник NО в организме
Аминокислота аргинин служит в организме источником оксида азота (NО). Образование NО в клетках катализирует сложный Са2+-зависимый фермент NO-синтаза. В состав фермента входит гем, необходимы два флавиновых кофермента FAD и FMN, Н4БП, а также ионы Zn2+.
Образование NО происходит во всех клетках и тканях. В настоящее время в разных клетках обнаружены три изоферментные формы NO-синтазы: нейрональная и эпителиальная — конститутивные, и индуцибельная, которая преобладает в печени, мышцах, миокарде.
Оксид азота — важная сигнальная молекула, активирующая гуанилатциклазу и стимулирующая быстрое образование цГМФ. Это вызывает снижение силы сердечных сокращений, регулирует тонус сосудов. Кроме этого, NO-радикал участвует в регуляции скорости апоптоза, предотвращает агрегацию тромбоцитов и тромбоз, регулирует секрецию медиаторов и гормонов, обладает антиканцерогенной акгивностьют (рис. 9-32).
Рис. 9-32. Биосинтез и биологическая роль оксида азота
2. Образование спермидина и спермина, их биологическая роль
Аргинин под действием аргиназы превращается в аминокислоту орнитин, которая не входит в состав белков организма. Из орнитина синтезируются полиамины спермидин и спермин (см. схему В).
Схема В
Реакция проходит под действием орнитин-декарбоксилазы в присутствии пиридоксальфосфата. Далее под действием спермидинсинтазы и сперминсинтазы происходит включение остатков аминопропана. Донором этих групп служит производное SAM — S-аденозилметилти-опропиламин (см. схему Г).
Схема Г
Спермидин, спермин и путресцин обнаружены в ядрах клеток всех органов человека. Они имеют большой положительный заряд, легко связываются с отрицательно заряженными молекулами ДНК и РНК, входят в состав хроматина и участвуют в репликации ДНК, стимулируют транскрипцию и трансляцию. Их концентрация сильно возрастает при интенсивной пролиферации тканей.
Фермент орнитиндекарбоксилаза — регулируемый. Он отличается очень коротким Т1/2— всего 10 мин. Гормон роста, кортикостероиды, тестостерон быстро увеличивают его количество в 10—200 раз.
Катаболизм полиаминов до СО2 и Н2О происходит под действием полиаминоксидазы в печени. Часть их в ацетилированном виде экс-кретируется почками.
Основные биогенные амины и их аминокислоты-предшественники представлены в табл. 9-6.
Таблица 9-6. Предшественники и биологическая роль некоторых биогенных аминов
К биогенным аминам относят и катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин). Дофамин, в частности, является медиатором среднего отдела мозга. Норадреналин — возбуждающий медиатор в гипоталамусе, а также медиатор синаптической нервной системы и разных отделов головного мозга. Адреналин — гормон, активно синтезирующийся при стрессе и регулирующий основной обмен, а также усиливающий сокращение сердечной мышцы.
Г. Инактивация биогенных аминов
Для осуществления биологической функции в нервных клетках требуется определённая концентрация биогенных аминов. Избыточное накопление их может вызывать различные патологические отклонения. В связи с этим большое значение приобретают механизмы инактивации биогенных аминов.
Инактивация биогенных аминов происходит двумя путями:
1) метилированием с участием SAM под действием метилтрансфераз. Таким образом могут инактивироваться различные биогенные амины, но чаще всего происходит инактивация гистамина и адреналина. Так, инактивация адреналина происходит путём метилирования гидроксильной группы в орто-положении (см. схему ниже).
Реакция инактивации гистамина также преимущественно происходит путём метилирования (см. схему Д).
Схема Д
2) окислением ферментами моноаминооксидаза-ми (МАО) с коферментом FAD — таким путём чаще происходит инактивация дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК. При этом происходит окислительное дезаминирование биогенных аминов с образованием альдегидов, а затем соответствующих кислот, которые выводятся почками (см. схему Е).
