Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

В. Регуляция метаболизма гликогена в печени

Как уже отмечалось, первичный сигнал для синтеза инсулина и глюкагона — изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при смене абсорбтивного периода на постаб-сорбтивный изменяется их относительная концентрация, что является главным фактором, переключающим метаболизм гликогена в печени. Отношение концентрации инсулина в крови к концентрации глюкагона называют «инсулин-глюкагоновый индекс». В постабсорбтивном периоде инсулин-глюкагоновый индекс снижается, и решающее значение в регуляции концентрации глюкозы в крови приобретает концентрация глюкагона.

Глюкагон ддя гепатоцитов служит внешним сигналом о необходимости выделения в кровь глюкозы за счёт распада гликогена (гликогено-лиза) или синтеза глюкозы из других веществ — глюконеогенеза (этот процесс будет изложен позднее). Гормон связывается с рецептором на плазматической мембране и активирует при посредничестве G-белка аденилатциклазу, которая катализирует образование цАМФ из АТФ (см. раздел 5). Далее следует каскад реакций, приводящий в печени к активации гликогенфосфорилазы и ингибированию гликогенсинтазы (рис. 7-29). Этот механизм приводит к высвобождению из гликогена глюкозо-1-фосфата, который превращается в глюкозо-6-фосфат. Затем под влиянием глюкозо-6-фосфатазы образуется свободная глюкоза, способная выйти из клетки в кровь. Таким образом, глюкагон в печени, стимулируя распад гликогена, способствует поддержанию глюкозы в крови на постоянном уровне.

Рис. 7-29. Регуляция синтеза и распада гликогена в печени глюкагоном и адреналином. 1 — глюкагон и адреналин взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами. Комплекс гормон-рецептор влияет на конформацию G-белка, вызывая диссоциацию его на протомеры и замену в α-субъединице ГДФ на ГТФ; 2 — α-субъединица, связанная c ГТФ, активирует аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ из АТФ; 3 — в присутствии цАМФ протеинкиназа А (цАМФ-зависимая) обратимо диссоциирует, освобождая обладающие каталитической активностью субъединицы С; 4 — протеинкиназа А фосфорилирует и активирует киназу фосфорилазы; 5 — киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу, переводя её в активную форму; 6 — протеинкиназа А фосфорилирует также гликогенсинтазу, переводя её в неактивное состояние; 7 — в результате ингибирования гликогенсинтазы и активации гликогенфосфорилазы гликоген включается в процесс распада; 8 — фосфодиэсте-раза катализирует распад цАМФ и тем самым прерывает действие гормонального сигнала. Комплекс α-субъединица-ГТФ затем распадается, α-, β- и γ-субъединицы G-белка реассоциируются

Адреналин стимулирует выведение глюкозы из печени в кровь, ддя того чтобы снабдить ткани (в основном мозг и мышцы) «топливом» в экстремальной ситуации. Эффект адреналина в печени обусловлен фосфорилированием (и активацией) гликогенфосфорилазы. Адреналин имеет сходный с глюкагоном механизм действия (рис. 7-29). Но возможно включение и другой эффекторной системы передачи сигнала в клетку печени (рис. 7-30).

Рис. 7-30. Регуляция синтеза и распада гликогена в печени адреналином и Са²⁺. ФИФ, — фосфатидилинозитолбисфосфат; ИФ₃— инозитол-1,4,5-трифосфат; ДАГ — диацилглицерол; ЭР — эндоплазматический ретикулум; ФС — фосфодитилсерин. 1 — взаимодействие адреналина с сц-рецептором трансформирует сигнал через активацию G-белка на фосфолипазу С, переводя её в активное состояние; 2 — фосфолипаза С гидролизует ФИФ₂ на ИФ₃ и ДАГ; 3 — ИФ₃ активирует мобилизацию Са²⁺ из ЭР; 4 — Са²⁺, ДАГ и фосфодитилсерин активируют протеинкиназу С. Протеинкиназа С фосфорилирует гликогенсинта-зу, переводя её в неактивное состояние; 5 — комплекс 4Са²⁺-кальмодулин активирует киназу фосфорилазы и кальмодулин-зависимые протеинкиназы; 6 — киназа фосфорилазы фосфорилирует гликогенфосфорилазу и тем самым её активирует; 7 — активные формы трёх ферментов (кальмодулинзависимая протеинкиназа, киназа фосфорилазы и протеинкиназа С) фосфорилируют гликогенсинтазу в различных центрах, переводя её в неактивное состояние

Какая система передачи сигнала в клетку будет использована, зависит от типа рецепторов, с которыми взаимодействует адреналин. Так, взаимодействие адреналина с β₂-рецепторами клеток печени приводит в действие аденилатцик-лазную систему. Взаимодействие же адреналина с α ₁-рецепторами «включает» инозитолфосфатный механизм трансмембранной передачи гормонального сигнала. Результат действия обеих систем — фосфорилирование ключевых ферментов и переключение процессов с синтеза гликогена на его распад. Следует отметить, что тип рецепторов, который в наибольшей степени вовлекается в ответ клетки на адреналин, зависит от концентрации его в крови.

В период пищеварения преобладает влияние инсулина, так как инсулин-глкжагоновый индекс в этом случае повышается. В целом инсулин влияет на обмен гликогена противоположно глюкагону. Инсулин снижает концентрацию глюкозы в крови в период пищеварения, действуя на метаболизм печени следующим образом:

• снижает уровень μАМФ в клетках, фосфо-рилируя (опосредованно через Ras-путь) и тем самым активируя протеинкинзу В (μАМФ-независимую). Протеинкиназа В, в свою очередь, фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу μАМФ — фермент, гидролизующий μАМФ с образованием АМФ. Механизм влияния инсулина на уровень μАМФ в клетке подробнее будет изложен в разделе 11;
• активирует (через Ras-путь) фосфопроте-инфосфатазу гранул гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтазу и таким образом её активирует. Кроме того, фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует и, следовательно, инактивирует киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу;
• индуцирует синтез глюкокиназы, тем самым ускоряя фосфорилирование глюкозы в клетке. Следует напомнить, что регуляторным фактором в метаболизме гликогена является также величина Кm глюкокиназы, которая много выше, чем К гексокиназы. Смысл этих различий понятен: печень не должна потреблять глюкозу для синтеза гликогена, если её количество в крови в пределах нормы.

Всё это вместе приводит к тому, что инсулин одновременно активирует гликогенсинтазу и ингибирует гликогенфосфорилазу, переключая процесс мобилизации гликогена на его синтез.

В печени существует и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы, обеспечивающая внутриклеточные потребности в глюкозе, но гормональные сигналы имеют приоритет над внутриклеточными и преследуют другие физиологические цели. Ранее (см. раздел 6) рассматривалось значение изменения в клетке уровней АТФ, АДФ и АМФ как показателя, отражающего потребности клетки в энергии. Замедление утилизации АТФ сопровождается снижением активности гликогенфосфорилазы и уменьшением скорости распада гликогена. Напротив, увеличение расходования АТФ ведёт к повышению уровня АМФ, активации гликогенфосфорилазы и ускорению распада гликогена. АТФ и АМФ являются аллос-терическими эффекторами по отношению к гликогенфосфорилазе. Существует также и метаболический контроль активности гликогенфосфорилазы. Так, при повышении концентрации глю-козо-6-фосфата активность этого фермента в клетках печени снижается.