Учебник для ВУЗОВ

БИОХИМИЯ

И. Инозитолфосфатная система

Функционирование инозитолфосфатной системы трансмембранной передачи сигнала (рис. 5-42) обеспечивают: R (рецептор), фосфолипаза С, G_рlс — белок, активирующий фосфолипазу С, белки и ферменты мембран и цитозоля.

Рис. 5-42. Инозитолфосфатная система

Последовательность событий, приводящих к активации фосфолипазы С:

связывание сигнальной молекулы, например гормона с рецептором (R), вызывает изменение конформации и увеличение сродства к С_рlс-белку.
образование комплекса [Г][Н][С_рlс-ГДФ] приводит к снижению сродства α-протомера С_рlс-белка к ГДФ и увеличению сродства к ГТФ. ГДФ заменяется на ГТФ.
это вызывает диссоциацию комплекса; отделившаяся a-субъединица, связанная с молекулой ГТФ, приобретает сродство к фосфолипазе С.
α-ГТФ взаимодействует с фосфолипазой С и активирует её. Под действием фосфолипазы-С происходит гидролиз липида мембраны фосфатидилинозигол-4,5-бисфосфата(ФИФ2).
в ходе гидролиза образуется и выходит в цитозоль гидрофильное вещество инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃). Другой продукт реакции диацилглицерол (ДАГ) остаётся в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С (ПКС).
инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) связывается специфическими центрами Са²⁺-канала мембраны ЭР, это приводит к изменению конформации белка и открытию канала — Са²⁺ поступает в цитозоль. В отсутствие в цитозоле ИФ3 канал закрыт.

Активация протеинкиназы С

Повышение концентрации Са²⁺ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са²⁺ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмодулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.
Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами «кислого» фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеин-киназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.
На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс — [ПКС][Са²⁺] [ДАГ][ФС] — активная протеинкиназа С, фосфорилирующая специфические ферменты по серину и треонину.

Участие белка кальмодулина в инозитолфосфатной передаче сигнала

В клетках многих тканей присутствует белок кальмодулин, который функционирует как внутриклеточный рецептор Са²⁺, он имеет 4 центра для связывания Са²⁺. Комплекс [кальмодулин] -[4 Са²⁺] не обладает ферментативной активностью, но взаимодействие комплекса с различными белками и ферментами приводит к их активации.

Саморегуляция системы

Как и большинство систем трансмембранной передачи сигналов, инозитолфосфатная система имеет не только механизм усиления, но и механизм подавления сигнала. Присутствующие в цитозоле инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАГ) в мембране могут в результате серии реакций опять превращаться в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ₂). Ферменты, катализирующие восстановление фосфолипида, активируются фосфорилировани-ем протеинкиназой С.

Концентрация Са²⁺ в клетке снижается до исходного уровня при действии Са²⁺-АТФ-аз цитоплазматической мембраны и ЭР, а также Na⁺/Ca²⁺-и Н⁺/Са²⁺-транслоказ (активный антипорт) клеточной и митохондриальной мембран.

Функционирование транслоказ Са²⁺ и Са²⁺-АТФ-аз может активироваться:

комплексом [кальмодулин] [4 Са²⁺];
протеинкиназой А (фосфорилированием);
протеинкиназой С (фосфорилированием).

Понижение концентрации Са²⁺ в клетке и диацил глицерола в мембране приводит к изменению конформации протеинкиназы С, снижению её сродства к фосфатидилсерину, фермент диссоциирует в цитозоль (неактивная форма).

Фосфорилированные протеинкиназой С ферменты и белки под действием фосфопротеин-фосфатазы переходят в дефосфорилированную форму.